Aperçu
Nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+)
Caractéristiques principales
- Pureté ≥99 % vérifiée par HPLC
- Fabrication conforme aux bonnes pratiques de fabrication (cGMP)
- Forme lyophilisée pour la conservation
- Fabriqué au Canada, avec analyses indépendantes par Janoshik Labs
Domaines de recherche
Description complète et références
NAD+ de 500 et 1000 mg
Nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+)
Un cofacteur de la bioénergétique et de la signalisation cellulaires
Introduction
Un cofacteur de la bioénergétique et de la signalisation cellulaires
Le NAD+, forme oxydée du nicotinamide adénine dinucléotide, est un cofacteur dinucléotidique impliqué dans le métabolisme oxydatif et les réactions d’oxydoréduction. Il sert aussi de substrat à des enzymes telles que les sirtuines, les PARP et CD38. Cette petite molécule, qui n’est pas un peptide, fait l’objet de recherches depuis le début du XXe siècle.
Les premières recherches ont identifié le NAD+ comme une coenzyme nécessaire aux réactions d’oxydation. Les travaux ultérieurs ont précisé son rôle de transporteur d’électrons dans la glycolyse, le cycle de l’acide citrique et la respiration mitochondriale. La forme réduite, le NADH, fournit des électrons à la chaîne respiratoire, qui contribue à la production d’ATP.
L’intérêt pour la biologie du NAD+ s’est élargi avec la découverte de ses fonctions comme substrat d’enzymes régulatrices. Les sirtuines SIRT1 à SIRT7 présentent diverses activités dépendantes du NAD+, notamment de désacylation ou d’ADP-ribosylation. Elles interviennent dans le métabolisme, la réponse aux dommages à l’ADN et la biologie du vieillissement. Les PARP utilisent le NAD+ dans la signalisation associée à l’ADN endommagé. CD38 contribue également à sa consommation et à la régulation de ses réserves.
Une baisse des concentrations de NAD+ avec l’âge a été rapportée dans plusieurs tissus et modèles, comme le résume Verdin dans Science en 2015. Ces observations ont suscité des recherches sur la synthèse et la consommation du NAD+, ainsi que sur ses précurseurs, notamment le nicotinamide mononucléotide (NMN) et le nicotinamide riboside (NR). Leur portée dépend du modèle étudié.
Structure moléculaire
Un dinucléotide impliqué dans l’oxydoréduction et la signalisation
Le NAD+ est formé de deux nucléotides reliés par un pont pyrophosphate. Sa structure permet à la fois le transfert d’électrons dans le couple NAD+/NADH et son utilisation dans des réactions enzymatiques qui consomment du NAD+. Ces deux fonctions relient la molécule à plusieurs processus cellulaires.
Le NAD+ comprend un nicotinamide mononucléotide (NMN) relié à un adénosine monophosphate (AMP). Le cycle nicotinamide constitue la partie active dans les réactions d’oxydoréduction : son carbone en position 4 accepte un hydrure lors de la formation du NADH. Cette transformation permet au couple NAD+/NADH d’intervenir dans la glycolyse et le cycle de l’acide citrique. Le NADH peut ensuite transférer ses électrons au complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale.
La partie adénosine contribue à la reconnaissance du NAD+ par différentes enzymes. Les sirtuines utilisent le NAD+ dans des réactions de désacylation ou d’ADP-ribosylation selon le membre de la famille. Les PARP transfèrent des groupes ADP-ribose à des molécules cibles. CD38 catalyse principalement l’hydrolyse du NAD+ et possède aussi une activité cyclase liée à des messagers de la signalisation calcique. Ces réactions participent à la consommation cellulaire du NAD+.
Les réserves de NAD+ sont renouvelées en permanence. Elles dépendent de la synthèse à partir du tryptophane, des voies de récupération du nicotinamide, du métabolisme de précurseurs comme le NR et le NMN, de la consommation enzymatique et de la répartition entre compartiments cellulaires. Les changements liés à l’âge peuvent modifier l’équilibre entre ces voies, notamment par une consommation accrue dans certains tissus.
Applications de recherche
Métabolisme, oxydoréduction et biologie du vieillissement
Le NAD+ est utilisé en recherche pour étudier les enzymes, l’état d’oxydoréduction cellulaire, la bioénergétique mitochondriale, la réparation de l’ADN et le vieillissement. Les résultats doivent être rattachés au modèle et aux paramètres mesurés.
En enzymologie, le NAD+ sert de substrat pour caractériser l’activité des sirtuines et des PARP. Les chercheurs examinent les transformations de substrats acylés ou l’accumulation d’ADP-ribose sur des cibles moléculaires. Ces mesures contribuent à étudier les mécanismes des enzymes et l’action de modulateurs expérimentaux, dans les limites propres aux systèmes d’analyse.
En recherche métabolique, le NAD+ contribue à l’étude de l’état d’oxydoréduction, de l’utilisation des nutriments et de la fonction mitochondriale. Les mesures du rapport NAD+/NADH doivent tenir compte de la glycolyse, du cycle de l’acide citrique, de la respiration et des différences entre compartiments cellulaires. Le composé sert ainsi de référence dans les travaux sur la flexibilité métabolique et la physiologie de l’exercice.
Les PARP utilisent le NAD+ dans la réponse aux lésions de l’ADN. PARP1 participe notamment à la détection de cassures et au recrutement de mécanismes de réparation. La disponibilité du NAD+ relie cette réponse à l’état métabolique cellulaire. Les recherches sur le vieillissement étudient ces interactions ainsi que les voies impliquant les précurseurs NMN et NR.
État de la recherche
Comprendre le NAD+
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) est une coenzyme impliquée dans les réactions d’oxydoréduction et un substrat pour plusieurs familles d’enzymes régulatrices. Ses fonctions sont étudiées depuis plus d’un siècle. Les recherches actuelles examinent notamment la façon dont sa disponibilité relie le métabolisme, la signalisation cellulaire et la réponse aux dommages à l’ADN.
Le NAD+ a d’abord été caractérisé comme une coenzyme des réactions d’oxydation. Dans la glycolyse et le cycle de l’acide citrique, il accepte des équivalents réducteurs lors de l’oxydation de substrats. Le NADH ainsi produit peut fournir des électrons au complexe I de la chaîne respiratoire mitochondriale, qui participe à la synthèse d’ATP par phosphorylation oxydative. Cette fonction a occupé une place centrale dans les recherches du XXe siècle.
Les recherches des dernières décennies ont précisé les fonctions du NAD+ comme substrat d’enzymes qui le consomment. Les sirtuines interviennent dans la régulation du métabolisme, la fonction mitochondriale et la réponse au stress, avec des activités qui diffèrent entre SIRT1 et SIRT7. Les PARP participent à l’ADP-ribosylation et à la signalisation des lésions de l’ADN. CD38 contribue à la consommation du NAD+ et à la régulation de messagers cellulaires. L’activité de ces enzymes relie la disponibilité du NAD+ à plusieurs fonctions physiologiques.
Sur le plan structural, le NAD+ associe le NMN et l’AMP par un pont pyrophosphate. Le carbone en position 4 du cycle nicotinamide accepte un hydrure lors de la réduction en NADH. La partie adénosine contribue à la reconnaissance de la molécule par les enzymes. Cette structure dinucléotidique permet de distinguer ses fonctions de transfert d’électrons de celles où le NAD+ est consommé comme substrat.
Des diminutions de NAD+ liées à l’âge ont été observées dans plusieurs tissus et modèles. Elles reflètent des changements de l’équilibre entre synthèse, récupération et consommation. Des travaux précliniques, notamment ceux de Camacho-Pereira et ses collègues en 2016, ont examiné le rôle de CD38 dans cette diminution et dans la fonction mitochondriale. Ces données éclairent des mécanismes expérimentaux; elles ne démontrent pas à elles seules un bénéfice clinique lié à l’administration de NAD+.
Ces observations ont encouragé l’étude du NMN et du NR, deux précurseurs du NAD+. Yoshino et ses collègues ont synthétisé en 2018 les données sur leur biologie et leur potentiel de recherche. Les comparaisons entre NAD+, NMN et NR doivent tenir compte de leurs voies métaboliques, de leur transport et de leur devenir dans le modèle retenu. Les résultats obtenus avec un précurseur ne s’appliquent pas automatiquement au NAD+ fourni ici.
Le NAD+ reste un substrat et un composé de référence dans plusieurs domaines : enzymologie des sirtuines et des PARP, métabolisme, fonction mitochondriale et réparation de l’ADN. Les travaux sur le vieillissement le comparent aussi à ses précurseurs. Cette diversité d’usages explique l’ampleur de sa documentation scientifique, tout en imposant de distinguer chaque modèle, préparation et critère d’évaluation.
Références sélectionnées
Publications évaluées par les pairs citées dans cette synthèse
- [1] Verdin E. NAD⁺ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science. 2015;350(6265):1208-1213.
- [2] Imai SI, Guarente L. NAD⁺ and sirtuins in aging and disease. Trends Cell Biol. 2014;24(8):464-471.
- [3] Yoshino J, Baur JA, Imai SI. NAD⁺ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metab. 2018;27(3):513-528.
- [4] Cantó C, Menzies KJ, Auwerx J. NAD⁺ metabolism and the control of energy homeostasis: a balancing act between mitochondria and the nucleus. Cell Metab. 2015;22(1):31-53.
- [5] Camacho-Pereira J, et al. CD38 dictates age-related NAD decline and mitochondrial dysfunction through an SIRT3-dependent mechanism. Cell Metab. 2016;23(6):1127-1139.
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